肺癌，無數(shù)人聞之色變，只因它是全球腫瘤發(fā)病率、死亡率皆第一位的“首癌”。更令人害怕的是，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期。

　　北美時(shí)間8月12日《Cancer Cell》（《細(xì)胞·癌癥》） 正式發(fā)表ARTEMIS-CTONG1509研究，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)揭示了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼可作為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變型晚期肺癌患者的一線治療選擇，助他們降低45%惡化風(fēng)險(xiǎn)，21外顯子L858R點(diǎn)突變患者、腦轉(zhuǎn)移患者是最顯著的受益群體。

　　該研究開創(chuàng)抗腫瘤細(xì)胞與抗血管生成聯(lián)合的“雙靶命中”模式，靶向藥物不再“單打獨(dú)斗”，堪稱闖出一條晚期肺癌治療的新路，新模式有望啟發(fā)更多肺癌治療向“腫瘤細(xì)胞+微環(huán)境”雙聚焦。

　　文、圖/廣州日?qǐng)?bào)全媒體記者何雪華 通訊員郝黎、張藍(lán)溪、靳婷

　　靶向藥有效治療期短?“雙靶”來突破

　　近年來，肺癌沒那么嚇人了，關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)了潛藏的致癌驅(qū)動(dòng)基因，并且有了針對(duì)性的靶向藥物治療。最為著名的是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變，及其靶向藥EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。

　　吳一龍教授指出，國(guó)際上將EGFR突變稱為“上帝給予東方人的禮物”，它是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中最常見的靶向驅(qū)動(dòng)基因突變，在北美國(guó)家患者中發(fā)生率約為22%，在亞洲患者中發(fā)生率卻高達(dá)35%~50%，目前已經(jīng)有一代、二代、三代EGFR-TKI靶向藥。在晚期治療上，靶向藥讓患者的平均生存期延長(zhǎng)到3年以上，此前晚期不治療生存期僅4~5個(gè)月，化療也僅延長(zhǎng)至8~10個(gè)月。

　　有藥可用，是否就能松一口氣？吳一龍團(tuán)隊(duì)盯得更緊的是，針對(duì)靶點(diǎn)用藥，大多數(shù)患者仍然會(huì)因耐藥而惡化進(jìn)展，有的患者療效不佳或有效治療期很短，比如研究對(duì)照組的患者靶向治療僅11.2個(gè)月就發(fā)生疾病進(jìn)展了。

　　“有突變靶點(diǎn)，一線治療首選靶向用藥，這是十幾年來治療晚期肺癌的共識(shí)了�！眳且积埥淌谡f，但這樣基本確定的治療策略，還需要優(yōu)化，讓患者活得更長(zhǎng)、活得更好。其團(tuán)隊(duì)從2015年設(shè)計(jì)、啟動(dòng)ARTEMIS-CTONG1509研究，針對(duì)的正是靶向藥有效治療期短這一困境。

　　同樣存在突變，有的人療效好，有的人療效差或者短時(shí)間就出現(xiàn)耐藥，研究能從何處突破？

　　“直至目前，各大指南的EGFR-TKI靶向治療仍然是單藥使用�！睆V東省肺癌研究所副所長(zhǎng)周清教授說，要優(yōu)化，不能依靠原來藥品的加量，突破單藥模式勢(shì)在必行，那聯(lián)合治療方向在哪里？研究確定的是抗腫瘤聯(lián)合抗血管生成，向“雙靶”探索，即貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療。

　　厄洛替尼是一種口服的抗腫瘤藥，通過直接并可逆性地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌，中位無進(jìn)展生存期為10-14個(gè)月；貝伐珠單抗是一種重組人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（抗VEGF）單克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗體，其靶點(diǎn)是VEGF信號(hào)通路。“前者針對(duì)腫瘤細(xì)胞，后者針對(duì)微環(huán)境。”吳一龍教授通俗化解釋說，抗血管生成，就像人們所說的“讓營(yíng)養(yǎng)到不了腫瘤，餓死腫瘤細(xì)胞”。

　　事實(shí)證明，英雄所見略同，同期日本也設(shè)計(jì)、啟動(dòng)了一個(gè)幾乎一模一樣的III期臨床試驗(yàn)。

　　患者無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一半

　　這項(xiàng)研究由省醫(yī)吳一龍教授團(tuán)隊(duì)牽頭，在全國(guó)14個(gè)中心進(jìn)行的III期臨床研究，未經(jīng)治療的EGFR突變型晚期患者入組300多人。

　　研究團(tuán)隊(duì)設(shè)置了貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組、厄洛替尼單藥治療對(duì)照組，對(duì)比兩種策略的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療顯著改善患者無進(jìn)展生存期達(dá)17.9個(gè)月，而厄洛替尼單藥治療的中位無進(jìn)展生存期僅為11.2個(gè)月，也就是說，“雙靶”聯(lián)合治療可將患者的無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一半，幫助患者降低45%疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

　　廣東省肺癌研究所辦公室主任、研究護(hù)士組長(zhǎng)甘彬介紹，2015年至今，還有不少患者在組并一直使用原聯(lián)合方案，這些活過五年的患者帶癌生存，已經(jīng)可視為“靶向控制的慢性病人”。

　　據(jù)了解，與中國(guó)研究相似的日本研究III期研究NEJ026,得出了一致結(jié)果：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的中位無進(jìn)展生存期為16.9個(gè)月，厄洛替尼單藥治療的中位無進(jìn)展生存期為13.3個(gè)月。

　　“又平又正”的晚期肺癌治療

　　事實(shí)上，登上《細(xì)胞·癌癥》雜志，并不是ARTEMIS-CTONG 1509研究第一次在全球引起矚目，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上，研究就入選大會(huì)口頭報(bào)告，周清教授發(fā)布了研究臨床數(shù)據(jù)特色及轉(zhuǎn)化性成果，“中國(guó)紅”很亮眼；研究成果被寫入中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）《原發(fā)性肺癌診療指南》（2020年版），實(shí)實(shí)在在地改變了肺癌臨床治療策略。

　　如今，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合方案，可作為晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)的EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療選擇；尤其適用于腦轉(zhuǎn)移或攜帶21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者。

　　在備受關(guān)注的治療花費(fèi)上，聯(lián)合方案是真正“又平又正”的最新優(yōu)化晚期肺癌治療策略。以廣州為例，厄洛替尼、貝伐珠單抗都是納入醫(yī)保統(tǒng)籌的抗癌藥，患者自負(fù)的月費(fèi)用僅2000多元。

　　此外，在耐藥性、用藥毒性等方面，研究也表明聯(lián)合藥物的皮疹、腹瀉、蛋白尿、高血壓等毒性可管理且可耐受，未見新的安全性問題。而且聯(lián)合方案使用的是一代藥，不影響后面的二代、三代藥物使用。

　　值得關(guān)注的是，ARTEMIS-CTONG1509研究開創(chuàng)抗腫瘤細(xì)胞與抗血管生成聯(lián)合的“雙靶命中”模式，靶向藥物不再“單打獨(dú)斗”，闖出一條晚期肺癌治療的新路，新模式有望啟發(fā)更多肺癌治療向“腫瘤細(xì)胞+微環(huán)境”雙聚焦。

　　吳一龍透露，在周清教授的帶領(lǐng)下，目前正在啟動(dòng)三代藥奧希尼聯(lián)合治療研究，還有比如針對(duì)ALK等靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)聯(lián)合治療，聯(lián)合方案以口服藥物替代注射藥物等。

　　什么是“雙靶”治療？

　　“雙靶”即貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，前者針對(duì)微環(huán)境，后者針對(duì)腫瘤細(xì)胞。治療過程通俗來說，就是讓營(yíng)養(yǎng)到不了腫瘤，餓死腫瘤細(xì)胞。

　　研究成果：

　　III期臨床研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療顯著改善患者無進(jìn)展生存期達(dá)17.9個(gè)月，而厄洛替尼單藥治療的中位無進(jìn)展生存期僅為11.2個(gè)月，“雙靶”聯(lián)合治療可將患者的無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)一半，幫助患者降低45%疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)。

　　填補(bǔ)兩處國(guó)外研究空白：

　　21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者首選“雙靶”聯(lián)合治療。

　　研究證實(shí)，同為EGFR突變，攜帶21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者在聯(lián)合治療中的獲益不僅大于厄洛替尼單藥治療組，其獲益程度也超過19外顯子缺失突變患者從聯(lián)合治療中的獲益。

　　腦轉(zhuǎn)移患者三年生存率提高了13%。

　　研究證實(shí)，“雙靶”聯(lián)合治療不僅對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者有效，顯著延長(zhǎng)了無疾病進(jìn)展時(shí)間，甚至有延長(zhǎng)總生存期的趨勢(shì)，最具體的數(shù)據(jù)就是將三年生存率從單藥的30%提高到了43%，提高了13%。

　　治療費(fèi)用：

　　以廣州為例，厄洛替尼、貝伐珠單抗都是納入醫(yī)保統(tǒng)籌的抗癌藥，患者自負(fù)的月費(fèi)用僅2000多元